PT-141 (bremelanotyd): co wiemy z badan u ludzi i zwierzat
PT-141, czyli bremelanotyd, to peptyd dzialajacy na receptory melanokortynowe, ktory przeszedl droge od badan dermatologicznych do rejestracji w waskim wskazaniu seksuologicznym. Redakcja zebrala to, co wynika z badan przedklinicznych i klinicznych, oraz omowila jego profil bezpieczenstwa i status prawny.
Pochodzenie i punkt uchwytu
PT-141, o nazwie miedzynarodowej bremelanotyd, to syntetyczny cykliczny peptyd dzialajacy jako agonista receptorow melanokortynowych, przede wszystkim typu MC4R. Zostal opracowany jako pochodna wczesniejszego peptydu melanotanu II, badanego pierwotnie w innym kontekscie dermatologicznym. W toku tych badan opisano dodatkowe efekty ogolnoustrojowe, co ukierunkowalo dalsze prace na nowa czasteczke.
W odroznieniu od inhibitorow fosfodiesterazy typu 5, takich jak sildenafil, bremelanotyd nie dziala bezposrednio na naczynia krwionosne. Jego punkt uchwytu znajduje sie w osrodkowym ukladzie nerwowym, w obrebie podwzgorza, gdzie receptory melanokortynowe uczestnicza w regulacji wielu procesow, w tym motywacji.
Receptory z rodziny melanokortyn wystepuja w licznych tkankach: w mozgu, skorze, nadnerczach i ukladzie sercowo-naczyniowym. Ta szeroka dystrybucja tlumaczy, dlaczego lek oprocz efektu glownego wywoluje szereg dzialan dodatkowych, omowionych w dalszej czesci artykulu.
Bremelanotyd jest zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych przez FDA w waskim wskazaniu u kobiet przed menopauza z tzw. zaburzeniem obnizonego pozadania (HSDD). W Unii Europejskiej, w tym w Polsce, status rejestracyjny jest ograniczony, a preparat nie jest powszechnie dostepny w aptekach.
Dane z badan przedklinicznych
Wczesne prace nad czasteczka prowadzono na modelach gryzoni. Badania te sluzyly ustaleniu, czy zwiazek dziala na poziomie osrodkowym, czy obwodowym, oraz okresleniu wstepnego profilu bezpieczenstwa. Blokada receptorow melanokortynowych znosila obserwowane efekty, co potwierdzalo ich zwiazek z ukladem MC4R.
Modele zwierzece pozwolily rowniez zwrocic uwage na efekty niezwiazane z glownym wskazaniem. Receptory MC4R odgrywaja istotna role w regulacji apetytu i masy ciala, dlatego badacze monitorowali spozycie pokarmu oraz parametry metaboliczne.
Obserwowano ponadto wplyw na cisnienie tetnicze, co okazalo sie wazna wskazowka dla dalszego rozwoju klinicznego. Sygnal ten nakazywal ostroznosc przy planowaniu badan u ludzi, zwlaszcza u osob z chorobami ukladu krazenia.
Dane przedkliniczne maja istotne ograniczenia. Fizjologia gryzoni rozni sie od ludzkiej, a zlozone zachowania czlowieka zaleza od wielu czynnikow psychologicznych i spolecznych, ktorych model zwierzecy nie odwzorowuje. Wyniki te byly wiec punktem wyjscia, a nie dowodem skutecznosci.
Badania kliniczne u ludzi
Pierwsze badania u ludzi dotyczyly mezczyzn z zaburzeniami wzwodu. Oceniano wowczas postac donosowa leku. Rozwoj tej drogi podania wstrzymano jednak z powodu zgloszonych epizodow wzrostu cisnienia tetniczego, co uznano za istotny problem bezpieczenstwa.
Program badawczy przeorientowano nastepnie na kobiety z HSDD oraz na podanie podskorne, ktore daje bardziej przewidywalny profil dzialania. Kluczowe byly dwa randomizowane badania fazy III o nazwie RECONNECT, ktorych wyniki opublikowano w 2019 roku.
Objely one kobiety przed menopauza z rozpoznanym HSDD, stosujace lek w postaci autowstrzykiwacza. W porownaniu z placebo odnotowano statystycznie istotna poprawe w walidowanych kwestionariuszach oceniajacych pozadanie oraz zmniejszenie zwiazanego z nim dystresu. Wielkosc efektu byla jednak umiarkowana, a czesc roznicy wynikala z silnej odpowiedzi na placebo, typowej dla tego obszaru badan.
Wskaznik przerwania terapii z powodu dzialan niepozadanych, zwlaszcza nudnosci, byl w badaniach zauwazalny. Oznacza to, ze dla czesci uczestniczek bilans korzysci i uciazliwosci nie byl korzystny. Autorzy podkreslali, ze lek nie jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie ani do leczenia zaburzen wynikajacych z chorob czy problemow w relacji.
Profil bezpieczenstwa i przeciwwskazania
Najczestszym dzialaniem niepozadanym bremelanotydu sa nudnosci, ktore moga pojawic sie u znacznej czesci stosujacych, zwykle po pierwszych podaniach. Czesto wystepuja takze zaczerwienienie skory twarzy oraz bole glowy. Reakcje w miejscu wstrzykniecia sa zazwyczaj lagodne.
Istotnym problemem jest przejsciowy wzrost cisnienia tetniczego z towarzyszacym spadkiem czestosci serca, obserwowany po podaniu. Z tego powodu lek jest przeciwwskazany u osob z niekontrolowanym nadcisnieniem oraz z rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa.
| Zagadnienie | Podsumowanie |
|---|---|
| Status w USA | Zarejestrowany w HSDD u kobiet przed menopauza |
| Status w UE/Polsce | Ograniczony, brak szerokiej dostepnosci aptecznej |
| Najczestsze dzialania | Nudnosci, zaczerwienienie, bol glowy |
| Glowne przeciwwskazanie | Niekontrolowane nadcisnienie, choroba serca |
| Efekt szczegolny | Mozliwe przebarwienia skory przy czestym stosowaniu |
Przy wielokrotnym stosowaniu opisywano przebarwienia skory i blon sluzowych, co wynika z powinowactwa do receptorow odpowiedzialnych za pigmentacje. Czesc z tych zmian moze sie utrzymywac. Lek nie jest zalecany do stosowania czesciej niz okresla to charakterystyka produktu.
Powaznym problemem jest obecnosc peptydow typu PT-141 na szarym rynku, poza kontrola farmaceutyczna. Produkty takie nie maja gwarancji tozsamosci, czystosci ani sterylnosci, a ich stosowanie wiaze sie z ryzykiem zarowno farmakologicznym, jak i infekcyjnym.
Miejsce PT-141 na tle innych opcji
W leczeniu zaburzen pozadania u kobiet bremelanotyd jest jedna z nielicznych zarejestrowanych opcji farmakologicznych, obok flibanseryny. Zadna z nich nie jest lekiem przelomowym; obie dzialaja na poziomie osrodkowym i oferuja umiarkowana korzysc u wyselekcjonowanych pacjentek.
U mezczyzn z zaburzeniami wzwodu podstawa pozostaja inhibitory PDE5, ktore maja dobrze udokumentowana skutecznosc i bezpieczenstwo. Bremelanotyd nie wyparl tej grupy lekow i nie jest w tym wskazaniu standardem postepowania.
Eksperci podkreslaja, ze zaburzenia pozadania czesto maja podloze wieloczynnikowe: psychologiczne, hormonalne, zwiazane z lekami lub relacja. Dlatego ocena przez lekarza, a niekiedy terapia, bywa wazniejsza niz samo wlaczenie preparatu.
Jesli temat cie zainteresowal, polecamy rowniez nasze materialy o roli badan hormonalnych w diagnostyce libido, o bezpieczenstwie inhibitorow PDE5 oraz o ryzyku zwiazanym z peptydami kupowanymi poza oficjalnym obiegiem.
Bibliografia
- Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, et al. Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. 2019;134(5):899-908.
- Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325-337.
- Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(27):10201-10204.
- Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, et al. PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:96-102.
- Dhillon S, Keam SJ. Bremelanotide: first approval. Drugs. 2019;79(14):1599-1606.
- Shadiack AM, Sharma SD, Earle DC, et al. Melanocortins in the treatment of male and female sexual dysfunction. Curr Top Med Chem. 2007;7(11):1137-1144.
