Historia powstania finasterydu

Finasteryd to lek, ktorego historia zaczela sie od obserwacji rzadkiego wrodzonego niedoboru enzymu. Droga od tej zagadki natury do leku na rozrost prostaty i lysienie to przyklad racjonalnego projektowania terapii. Redakcja przedstawia te historie i zwiazane z nia kontrowersje.

Punkt wyjscia: zagadka natury

Historia finasterydu zaczyna sie nie w laboratorium chemicznym, lecz od obserwacji medycznej. W latach siedemdziesiatych badaczka Julianne Imperato-McGinley opisala grupe osob z rzadkim wrodzonym niedoborem enzymu 5-alfa-reduktazy typu 2. To odkrycie okazalo sie kluczem do calej koncepcji leku.

U osob z tym niedoborem obserwowano specyficzny zestaw cech. Co istotne dla pozniejszej farmakologii, osoby te nie lysialy w typowy sposob i nie rozwijaly powiekszenia gruczolu krokowego w pozniejszym zyciu, mimo prawidlowego poziomu testosteronu.

Wniosek byl przelomowy. Za te konkretne zjawiska, lysienie androgenowe i rozrost prostaty, odpowiada nie sam testosteron, lecz jego silniejsza pochodna, dihydrotestosteron, powstajaca wlasnie dzieki enzymowi 5-alfa-reduktazie. Zablokowanie tego enzymu moglo wiec przyniesc korzysc terapeutyczna.

Ta obserwacja stworzyla racjonalna podstawe do poszukiwania leku, ktory hamowalby 5-alfa-reduktaze. Zamiast obnizac poziom testosteronu, co dawaloby liczne skutki uboczne, mozna bylo wybiorczo zmniejszyc produkcje dihydrotestosteronu.

Od koncepcji do czasteczki

Prace nad inhibitorem 5-alfa-reduktazy podjeto w firmie farmaceutycznej Merck. Celem bylo zaprojektowanie zwiazku, ktory selektywnie blokowalby enzym odpowiedzialny za przemiane testosteronu w dihydrotestosteron, nie wplywajac przy tym bezposrednio na receptory androgenowe.

Efektem tych prac byl finasteryd, syntetyczny zwiazek strukturalnie przypominajacy steroidy, ktory dziala jako inhibitor 5-alfa-reduktazy, zwlaszcza jej typu 2. Dzieki temu obniza stezenie dihydrotestosteronu we krwi i w tkankach docelowych, takich jak gruczol krokowy i mieszki wlosowe.

Pierwotnie finasteryd opracowywano z mysla o leczeniu lagodnego rozrostu gruczolu krokowego, powszechnego problemu starzejacych sie mezczyzn. Zmniejszenie stezenia dihydrotestosteronu prowadzilo do zmniejszenia objetosci prostaty i zlagodzenia objawow ze strony drog moczowych.

W 1992 roku finasteryd w wyzszej dawce zostal zarejestrowany przez amerykanska agencje FDA wlasnie w tym wskazaniu. Byl to jeden z pierwszych lekow dzialajacych na opisanym mechanizmie, co stanowilo istotny krok w urologii.

Nieoczekiwany zwrot: wlosy

Podczas badan nad finasterydem zauwazono skutek uboczny, ktory szybko stal sie odrebnym kierunkiem rozwoju. U czesci mezczyzn leczonych z powodu prostaty obserwowano poprawe w zakresie owlosienia glowy lub zahamowanie postepu lysienia.

Odkrycie to bylo spojne z pierwotna obserwacja Imperato-McGinley. Skoro osoby z wrodzonym niedoborem enzymu nie lysialy, to lek hamujacy ten sam enzym mogl dzialac korzystnie w lysieniu androgenowym, ktore jest zalezne od dihydrotestosteronu w mieszkach wlosowych.

Merck podjal badania nad nizsza dawka finasterydu w leczeniu lysienia typu meskiego. Badania kliniczne wykazaly, ze lek moze spowalniac utrate wlosow, a u czesci mezczyzn poprawiac ich gestosc, choc efekt zalezy od kontynuacji terapii.

W 1997 roku finasteryd w nizszej dawce zostal zarejestrowany w leczeniu lysienia androgenowego u mezczyzn. W ten sposob jeden zwiazek znalazl dwa rozne zastosowania, oba wynikajace z tego samego mechanizmu dzialania.

Kontrowersje i debata o bezpieczenstwie

Z czasem finasteryd stal sie przedmiotem debaty dotyczacej dzialan niepozadanych, zwlaszcza seksualnych. Czesc pacjentow zglaszala obnizenie libido lub zaburzenia funkcji seksualnych. Dyskutowano rowniez nad tym, czy u czesci osob objawy moga utrzymywac sie po odstawieniu leku.

Zglaszano takze doniesienia o wplywie na nastroj. Organy rejestracyjne w roznych krajach aktualizowaly informacje o leku, dodajac ostrzezenia i zalecajac omawianie potencjalnych dzialan niepozadanych z pacjentem przed rozpoczeciem terapii.

• Mozliwe dzialania niepozadane dotyczace sfery seksualnej.
• Dyskusja o utrzymywaniu sie objawow u czesci pacjentow.
• Wplyw na wyniki badania PSA, istotny w diagnostyce prostaty.
• Przeciwwskazanie u kobiet w ciazy ze wzgledu na ryzyko dla plodu.

Osobnym, waznym aspektem jest to, ze finasteryd obniza poziom PSA, markera stosowanego w ocenie gruczolu krokowego. Lekarze musza uwzgledniac ten efekt przy interpretacji wynikow, aby nie przeoczyc istotnych zmian.

Ze wzgledu na mechanizm dzialania finasteryd jest bezwzglednie przeciwwskazany u kobiet w ciazy, poniewaz zaburzenie przemiany androgenow moze wplywac na rozwoj plodu plci meskiej. Nawet kontakt z pokruszonymi tabletkami jest w tym kontekscie odradzany.

Znaczenie historii finasterydu

Historia finasterydu jest przykladem, jak obserwacja rzadkiego stanu w naturze moze doprowadzic do opracowania leku o szerokim zastosowaniu. Zrozumienie roli dihydrotestosteronu stalo sie podstawa racjonalnego projektowania terapii.

Lek pokazuje rowniez, ze jeden mechanizm dzialania moze znalezc wiele zastosowan, w tym przypadku w urologii i dermatologii. Jednoczesnie jego historia przypomina, ze korzysciom zawsze towarzyszy koniecznosc rzetelnej oceny ryzyka.

Debata o dzialaniach niepozadanych finasterydu ilustruje, jak wazna jest przejrzysta komunikacja miedzy lekarzem a pacjentem oraz ciagle monitorowanie bezpieczenstwa lekow po ich wprowadzeniu na rynek.

Jesli temat cie zainteresowal, polecamy rowniez nasze materialy o roli dihydrotestosteronu, o diagnostyce gruczolu krokowego i znaczeniu PSA oraz o lysieniu androgenowym.

Bibliografia

1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186(4170):1213-1215.
2. Steiner JF. Finasteride: a 5-alpha-reductase inhibitor. Clin Pharm. 1993;12(1):15-23.
3. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 1992;327(17):1185-1191.
4. Kaufman KD, Olsen EA, Whiting D, et al. Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 1998;39(4 Pt 1):578-589.
5. Traish AM. Post-finasteride syndrome: a surmountable challenge for clinicians. Fertil Steril. 2020;113(1):21-50.
6. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):215-224.